Cette contrée dont le nom signifie un pays entre deux fleuves (littéralement au milieu des fleuves), apparaît dans l’Ancien Testament sous les noms de Paddan-Aram ou campagne de Syrie (Genèse 31.18ss), de Sadeh Aram ou plaine de Syrie (Osée 12.13), d’Aram-Naharaïm ou Syrie des deux fleuves (Genèse 24.10), d’Aram ou Syrie (Nombres 23.7), et de Paddan ou champ, plaine (Genèse 48.7). Le nom de Mésopotamie dont l’usage ne remonte guère au-delà des jours d’Alexandre le Grand, se trouve employé dans le Nouveau Testament (Actes 2.9 ; 7.2). La Mésopotamie comprenait tout le pays entre le Tigre et l’Euphrate, espèce de grande île, bornée au nord par le Masius appartenant à la chaîne du Taurus, au sud par la Babylonie, à l’est par le Tigre qui la séparait de l’Assyrie, à l’ouest par l’Euphrate, la Syrie et l’Arabie Déserte ; elle s’étendait entre les 33°-38° latitude, et les 35° à 61° longitude. Elle ne formait pas un état à part, et son nom se rapporte plus à une désignation de géographie naturelle, qu’à une division politique ; les Romains continuèrent de l’employer, bien que sous les empereurs la Mésopotamie fût administrativement jointe à la Syrie.
C’est dans sa partie septentrionale, dans ce plateau si riche et si fertile, qu’habitèrent d’abord les ancêtres nomades des Hébreu, (Genèse 11 ; cf. Actes 7.2) ; voir Ur ; c’est de là qu’Isaac reçut son épouse Rebecca (Genèse 24.10 ; 25.20) ; c’est dans ces plaines que servit Jacob, qu’il épousa Rachel, c’est là encore qu’il vit naître presque tous ses fils (28.2 ; 35.26 ; 46.15). Plusieurs villes, et des villes assez considérables, s’élevaient sur les rives des deux grands fleuves et de leurs affluents le Chaboras et le Mygdonius, voir Charan, Carkémis et Tsoba ; leurs habitants étaient d’origine syrienne et parlaient un dialecte araméen. La partie méridionale, depuis Carkémis et Mossul, est une plaine inculte et déserte, qui contraste singulièrement avec la richesse et la beauté de la partie supérieure ; à l’exception des rives, qui ont une forte végétation et un sol susceptible de culture, ce ne sont que des landes sans eau, habitées par des lions, des autruches et des brigands arabes ; autrefois on y trouvait aussi des ânes sauvages. Cependant une route traversait ce désert, et servait aux caravanes qui faisaient le commerce entre l’Euphrate et Babylone ou Séleucie ; maintenant encore on va d’Anah à Bagdad.
L’histoire de ce pays jusqu’à la domination des Perses est peu connue ; Cushan-Rishhathaïm dont il est parlé en Juges 3.8-10, comme d’un roi de la Mésopotamie, ne régnait probablement que sur une partie de la contrée voisine de l’Euphrate ; il en est peut-être de même des rois de la Syrie de Tsoba qui apparaissent sous David (2 Samuel 8.3), voir Tsoba. Huit siècles avant Christ, Sankhérib, roi d’Assyrie, avait déjà assujetti et réuni les diverses peuplades de cette contrée (2 Rois 19.13), qui depuis lors partagèrent les destinées des grands empires qui s’élevèrent pour se détruire et se succéder en Orient, Babylone, la Perse et la Macédoine. À la mort d’Alexandre la Mésopotamie échut aux Séleucides de Syrie, puis elle devint un grand champ de bataille où les armes parthes, arméniennes et romaines se heurtèrent, jusqu’à ce que Trajan victorieux y apporta la paix avec sa domination.